Prinsip Kemoterapi Kanker

III. Mekanisme Resistensi Obat

1. Heterogenitas sel tumor. Mutasi gen spontan terjadi dalam subpopulasi sel-sel kanker sebelum mereka terpapar kemoterapi. Beberapa dari subpopulasi ini tahan terhadap obat dan tumbuh menjadi tipe sel pendahulu setelah kemoterapi mengeliminasi batas sel sensitif. Hipotesis Goldie-Coldman mengindikasikan bahwa probabilitas populasi tumor yang terdiri atas sel-sel resisten adalah sebuah fungsi dari jumlah total kemunculan sel. Hipotesis ini menegaskan kemungkinan tinggi akan adanya mutan resisten-obat pada saat presentasi klinis.
2. Resistensi obat tunggal
   1. Enzim katabolik. Pemaparan terhadap obat dapat memicu pembentukan enzim katabolik yang menyebabkan resistensi obat. Obat dikatabolisme lebih cepat didalam sel dengan amplifikasi gen oleh DNA pada enzim katabolik spesifik. Contohnya termasuk meningkatnya dihidrofolat reduktase, yang memetabolisme metotreksat; deaminase, yang menonaktifkan cytarabine; dan glutathione (GSH), yang menonaktifkan agen-agen alkilasi.
   2. GSH penting untuk sintesis prekursor DNA. Meningkatnya level enzim GSH telah ditemukan pada berbagai kanker dan bukan pada jaringan normal yang mengelilinginya. GSH dan enzimnya mengeruk radikal bebas dan tampaknya memainkan beberapa peranan dalam menonaktifkan agen-agen alkilasi melalui ikatan langsung, peningkatan metabolisme, detoksifikasi, atau perbaikan kerusakan DNA.
   3. Resistensi terhadap penghambat topoisomerase dapat berkembang dengan berkurangnya akses obat ke enzim, perubahan struktur atau aktivitas enzim, menningkatnya angka perbaikan DNA, dan sebagai akibat dari aksi protein resistensi multi-obat (lihat bagian C berikut).
   4. Protein transpor. Pemaparan terhadap obat dapat memicu produksi transpor protein yang mengarah pada resistensi obat. Sebagai akibatnya, sejumlah kecil obat memasuki sel atau sejumlah besar dibawa keluar sel karena perubahan adaptif dalam transpor membran sel. Contohnya adalah transpor metotreksat dan gen resisten-multiobat.
3. Resistensi multi-obat. Resistensi pada banyak agen, khususnya antimetabolit, dapat diakibatkan perubahan mutasional unik pada agen tersebut. Dalam kasus lainnya, perubahan mutasional tunggal setelah pemaparan terhadap obat tunggal dapat menyebabkan resistensi yang tampaknya tidak berhubungan dengan agen kemoterapeutik.
   1. Gen P-170 dan mdr-I. Proses resistensi multiobat tampaknya terjadi sebagai akibat induksi atau amplifikasi gen mdr-I. Produk gen adalah membran glikoprotein 170-dalton (P-170), yang berfungsi sebagai pompa dan dengan cepat mengekspor kimia hidrofobik keluar dari sel. P-170 adalah produk sel normal dengan resistensi menetap terhadap kemoterapi, termasuk sel-sel ginjal, kolon, dan adrenal. Membran glikoprotein P-170 dapat diinduksi dan menengahi penghabisan alkaloid vinka, antrasiklin, aktinomisin D, epipodofilotoksin, dan kolkisin. Ketika terpapar oleh salah satu obat-obat ini, sel menjadi resisten terhadap obat lainnya namun tetap sensitif terhadap obat dari kelas lainnya (misal agen alkilasi atau antimetabolit. CCB (misal verapamil), amiodarone, kuinidin, siklosporin, fenotiazin, dan agen-agen lainnya telah dipelajari untuk kemampuan mereka membalik atau menghambat efek P-170.
   2. Hilangnyan apoptosis sebagai mekanisme resistensi obat. Semua sel, termasuk sel kanker, harus memiliki mekanisme utuh untuk replikasi dan perbaikan untuk mencegah hilangnya informasi yang penting untuk kelangsungan hidup. Pada ketiadaan apoptosis utuh, sel-sel kanker dapat terus melalui pembelahan sel sekuensial dan mengakumulasi nukleotida yang tidak-cocok dan mutasi DNA progresif. Hilangnya apoptosis dimanifestasi dengan meningkatnya aneuploidi yang selalu dilihat sebagai kanker yang menjadi lebih agresif dan dengan frekuensi mutasi yang sangat tinggi pada gen supresor p53.

a. p53 adalah protein supresor tumor dan merupakan penginduksi apoptosis poten didalam sel yang kerusakan DNA-nya telah terjadi. Agen perusak-DNA menyebabkan peningkatan level p53 didalam sel normal. Ketika sel terpapar oleh agen yang merusak DNA, p53 menyebabkan tahanan siklus sel dalam fase diam (G₁ dan G₂), mencegah progresi ke fase sintetik DNA (S). Fungsi p53 ini diduga penting dalam melestarikan integritas genom selular.

p53 tipe-liar menekan penyelenggara gen mdr-I, sementara mutan protein p53 dapat merangsang penyelenggaranya. Mutasi pada gen p53 terjadi pada lebih dari 50% tumor manusia. Berbagai tumor yang mengekspresikan mutan p53 atau menghapus p53 resisten terhadap jangakauan luas agen-agen antikanker. Disregulasi jalur p53 bisa jadi sebuah mekanisme mencolok resistensi obat akibat produksi berlebihan produk gen yang bertanggung jawab memasuki fase-S dan pertumbuhan sel cepat.

b. Bcl-2 merupakan supresor poten kematian sel apoptotik. Permutasi ekspresi Bcl-2 (atau gen yang berhubungan) dapat menyebabkan baik represi ataupun promosi apoptosis yang dipicu oleh sinar-g atau agen-agen kemoterapi. Mekanisme proliferasi abnormal lain pada sel-sel kanker dapat menyebabkan cacat genetik yang menyebabkan mutasi dan hilangnya fungsi gen yang bertanggungjawab untuk apoptosis.

c. Aktivasi NF-kB (faktor nuklear-kappa B) mengakibatkan supresi poten dari apoptotik potensial sejumlah stimuli eksternal, termasuk berbagai sitokin, TNF-a, kemoterapi, sinar-X dan sinar-g (dan sebaliknya). Hubungan antara status p53 , NF-kB, Bcl-2, dan sensitivitas kemoterapi adalah kompleks.